В основу собрания этого музея легла коллекция произведений искусства гильдии святого Луки, составлявшаяся на протяжении долгих веков. Большой вклад в создание музея внес Флорент ван Эртборн (1748-1840), который в 1817-1828 годах был бургомистром Антверпена (именно его стараниям во многом обязан город быстрым восстановлением после Наполеоновских войн). Последние годы своей жизни бургомистр посвятил изучению живописи и собиранию предметов искусства. Будучи патриотом, он страстно любил старых нидерландских мастеров, мало кого интересовавших в то время. За сравнительно небольшие деньги он купил более ста полотен, составляющих ныне красу и гордость Королевского музея. Согласно завещанию Флорента ван Эртборна, картины, приобретенные им, после его смерти перешли в собственность антверпенской художественной академии. Среди 115 полотен, составивших его коллекцию, были работы Яна ван Эйка, Ганса Мемлинга, а также четыре картины, приписываемые Рогиру ван дер Вейдену. Хотя в Королевском музее изящных искусств можно увидеть работы многих английских, французских, немецких и итальянских мастеров (в  том числе - работы великого итальянца Антонелло да Мессина), лучше всего здесь, конечно же, представлено творчество бельгийских художников. Особенно впечатляет коллекция картин старых мастеров нидерландской и фламандской школ, в которую входят как полотна Яна ван Эйка, Квентина Массейса и Рогира ван дер Вейдена (именно в Королевском музее изящных искусств находится знаменитый триптих Рогира "Семь таинств", а также "Портрет Филиппа де Круа"), так и работы более "поздних" Рубенса, Ван Дейка и их современников. Есть в Королевском музее и картины современных бельгийских художников. В частности, довольно полно представлен здесь Рене Магритт, известный сюрреалист. Кроме того, музей располагает очень неплохим собранием голландской живописи XVII столетия.