В основу собрания этого музея легла коллекция произведений искусства гильдии святого Луки, составлявшаяся на протяжении долгих веков. Особенно впечатляет коллекция картин старых мастеров нидерландской и фламандской школ, в которую входят как полотна Яна ван Эйка, Квентина Массейса и Рогира ван дер Вейдена (именно в Королевском музее изящных искусств находится знаменитый триптих Рогира "Семь таинств", а также "Портрет Филиппа де Круа"), так и работы более "поздних" Рубенса, Ван Дейка и их современников. Есть в Королевском музее и картины современных бельгийских художников. В частности, довольно полно представлен здесь Рене Магритт, известный сюрреалист. Кроме того, музей располагает очень неплохим собранием голландской живописи XVII столетия.